【疫苗解盲幕後】緊急授權標準最後一刻出爐，高端二期成功、聯亞月底揭曉，但得和AZ做療效PK

文字／楊惠君、陳潔；攝影／張家瑋、余志偉、陳曉威；設計／黃禹禛

台灣COVID-19（又稱武漢肺炎、新冠肺炎）疫情未趨緩，10日仍新增263起本土及28起死亡病例，疫苗是重要的免疫保護防火牆，兩支進入二期的國產疫苗的研發也持續獲得關注。11日下午高端公布疫苗解盲成果，未出現嚴重不良反應，血清陽轉率不分年齡層達99.8％ ；聯亞則預計6月底揭曉。

就在高端解盲公布前8小時，衛福部食藥署（TFDA）才正式公告「國產COVID-19疫苗緊急使用授權（EUA）審查標準」，由於國產藥廠僅進行擴大二期的臨床試驗，有效性如何評估一直是爭議焦點。食藥署10日公布最重要的療效關鍵，國產藥廠必須和英國牛津AZ疫苗進行血清中和抗體值的「PK」比較。而《報導者》掌握的消息，這項標準訂定在日前專家會議上激烈爭辯，連兩家藥廠事先也不知情，而最後以什麼基準進行「PK」，將是專家審查和食藥署最後核發EUA的裁量空間。 明天食藥署將進行一場疫苗緊急授權合宜性的專家會議，由陽明大學前校長郭旭崧擔任主席，再進行相關討論。

不過，兩家藥廠都將持續進行三期臨床試驗，朝成為常規疫苗為目標。高端將向歐洲藥物管理局（European Medicines Agency, EMA）申請三期臨床試驗；6月底才將解盲的聯亞已完成跨國布局，三期臨床計畫獲印度藥品管理總局（Drugs Controller General India, DCGI）通過，若效果達預計，未來將直接由印度合作的藥廠向世界衛生組織（WHO）爭取列入國際疫苗清單。

高端9日宣布10日股票暫停交易，一如預期，宣布疫苗二期臨床試驗解盲結果，3,815名有效受試者於今年1月22日～4月28日完成2劑接種後，將受試者血清由中研院P3實驗室檢測中和抗體效價，5月底，所有相關數據以盲性狀態上傳到第三方臨床試驗受託機構整理，最後由獨立科學家組成的獨立數據監測委員會（IDMC）於10日下午1點進行解盲分析，結果血清陽轉率超過99%。長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如解釋，「這是代表有打疫苗的人跟沒有打的人相比，產生抗體的比例，目前每個成功疫苗做出來的血清陽轉率都是99％以上。」

高端二期數據：打疫苗者反應比沒有打疫苗顯著，達基本解盲成功標準

高端二期報告的數據顯示，最高齡受試者89歲，所有受試者接種兩劑疫苗後一個月，以及中位數受試者完成疫苗施打後2個月的數據，進行安全性與免疫生成性評估；沒有出現嚴重不良反應，一如預期達到蛋白質疫苗在安全性較佳的預測。

受試者在接受疫苗施打後，是否成功誘發對抗病毒的免疫生成性的血清陽轉率，不分年齡的疫苗組為99.8%、安慰劑對照組為0，顯示疫苗組受試者在接受兩針疫苗施打後，幾乎全數成功誘發免疫反應。20～64歲疫苗組族群，血清陽轉率則為99.9% 。

至於中和抗體效價及倍率比值，委託中研院P3實驗室以野毒株中和試驗數據為基準，不分年齡的疫苗組第二劑疫苗接種後第28天，中和抗體為662、倍率比值為163倍增加。這項數據是為了提供與其他上市疫苗數據做為外部對照組，進行「免疫橋接」（註）比對。

施信如表示，解盲成功，是指施打疫苗者跟打安慰劑的人有差距，以及沒有不良反應，「其實大家最關心的是，我們國產疫苗可不可以打、食藥署會不會通過，就一定要等食藥署針對AZ的中和抗體效價出來。」

國產疫苗能否7 月在台灣上陣，還有考驗。

註：免疫橋接根據醫藥品查驗中心解釋，一般來說，是指同一種疫苗產品，因製程、配方及接種方式改變，或欲擴大適應症等原因時，執行的比較性臨床試驗，來支持疫苗產品的變更及使用宣稱。

但也可用來驗證，試驗中的疫苗，相對已上市疫苗，在中和抗體效價上，能否有更好的反應。

舉例來說，受試者分成兩組，一組接種已核准疫苗，一組接種試驗疫苗，接種後在相同時間點抽血，檢驗疫苗誘發的中和抗體效價，並進行統計上的比較性測試與假說檢定。

目前研發中的COVID-19疫苗，在尚未訂定國際的中和抗體標準前，有可能會採取此一策略來取代傳統的安慰劑對照療效驗證試驗設計。

解盲幕後1：最後一刻才出爐的EUA標準

這次國產疫苗如何核發緊急使用授權（Emergency Use Authorization, EUA）的標準形成爭議，主要是台灣去年疫情平穩，進行常規的人體三期臨床試驗有困難，最後設計擴大進行至少3千人的二期臨床試驗──由於與目前國際上取得EUA授權的疫苗，有進入三期期中報告不同，如何訂出安全性和有效性的指標各界看法也不一，日前《報導者》報導，食藥署一直未公布標準，沒有標準，讓評估國產疫苗效果引發各種臆測。

就在高端解盲記者會前8小時，食藥署才正式對外公告國產COVID-19疫苗的EUA審查標準詳細指標。據了解，相關專家和業者也是最後一刻才看到。其中最關鍵的一項就是，國產疫苗的效果，將與AZ疫苗的中和抗體做比較，即國產疫苗需和AZ進行PK。

食藥署在今年3月第一批AZ疫苗在國內接種時，即委託部立桃園醫院蒐集200名接種AZ疫苗者的中和抗體，5月初起陸續召開專家會議，研商以免疫橋接方式，用中和抗體作為替代指標，意即若國產疫苗的中和抗體和血清反應率不劣於AZ疫苗，才給予核可；這種拿另一種已上巿的疫苗直接做效果比較的方式、即所謂Head to Head的「非劣性試驗」。

施信如解釋，食藥署公告的中和抗體效價比值及血清反應比率的95%信賴區間下限分別需大於0.67、50%，是觀察受試者血清有沒有產生抗體，一般疫苗都會達標。「重點應在於高端疫苗的抗體效價為733，這個數字到底是高是低？因為高端疫苗的資料是在中研院執行，接下來食藥署也會將AZ疫苗受試者的資料拿去中研院分析，AZ疫苗的效價如果高於733，就代表高端疫苗不及AZ，就沒辦法通過緊急授權使用。」

解盲幕後2：一場被過度期待的WHO專家會議

據了解，這個PK的標準讓日前專家會議爭辯十分激烈，後來是逐一審視文獻資料比對後，綜合各項種族、年齡及特殊免疫反應才算出來的標準。

食藥署會在10日才公布準則，主要是因為之前一直期待5月26日WHO專家會議中，討論的「疫苗保護力關聯」，能建立出全球公認的抗體保護力（Correlates of Protection, COP）標準──即把國際中和抗體標準做出來，抗體達到標準就能證明有效，讓後面開發的疫苗廠就不需要第三期臨床試驗，只要比對COP，如此便可解決台灣EUA標準設計的困難。但這場會議只是WHO持續進行的網路研討會之一，還在意見交流和蒐集中，並非決策會議，讓食藥署訂定指標也頓失依據。

5月26日這場WHO專家意見諮詢會議，討論到能否訂出取代三期臨床試驗的替代性指標。這場近6小時、討論COP相關的線上專家會議，由美國89歲的疫苗專家史丹利・普洛特金（Stanley Plotkin）主持，會中包含免疫學家、臨床專家、統計學家、6家已進入三期的疫苗廠商（輝瑞、莫德納、嬌生、AZ、Novavax、中國國藥），以及至少10家尚未進行三期試驗的疫苗廠（包含義大利、韓國、中國、越南、美國、台灣等國家疫苗），其中高端疫苗事業發展處副處長連加恩代表參加，會議同時開放線上全程直播，約有1,400多人參與旁聽。會議議程重點有5大項：

1. 概述COVID-19疫苗使用「免疫橋接」的評估作用

2. 列舉免疫橋接會需要的數據跟保護力關聯

3. 討論各種測定方式與動物模型，以及當前的限制

4. 討論臨床試驗的設計及分析方式，來定義保護力關聯（如非劣性研究、優效性比較與指標選擇）

5. 確認目前的數據，以及確定議程

台灣新冠肺炎疫苗臨床試驗專家會議召集人、高雄醫學大學附設中和紀念醫院長鍾飲文表示，WHO會議上專家對COP訂定仍意見不一，因為過去這多對於已經成熟使用的疫苗上，如肺炎鏈球菌、流感等疫苗，都有公認的標準下，才能只需要做二期的免疫生成臨床試驗、達到一定品質即可，不必再去大規模做三期人體臨床證實它的效果，「現在意見難達共識，除了是專家看法不同外，其實還是有點商業上的因素，有些已有巿場的廠商，相對就保守。當天會議中，美國嬌生（Johnson & Johnson）公司就比較傾向可以朝這個方向，但輝瑞就很有疑慮，AZ則已經著手進行不同抗體標準的研究，看起來歐盟比美國積極一點。」他表示，COVID-19疫苗要能訂出COP，「可能還要一段時間。」

也全程觀看的台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒表示，會議是在訂出標準之前，專家意見交流的專業討論，類似的會議並非僅此一場。醫藥品查驗中心也發文表示，截至目前國際上針對疫苗保護力關聯的討論已舉行7次以上，台灣食藥署、醫藥品查驗中心都曾參與。陳建煒說，當天會議結束前也有確認，未來還需要進行哪些研究、現況還有哪些不足，「絕對不是當天就拍板定案，大家鼓掌通過，沒有這回事。」

一對一廠牌PK：跨平台疫苗比較困難，歐盟、韓國積極，美國保守

因為COP的標準無法產生，最終台灣食藥署訂出國產疫苗和AZ進行PK的非劣性比較，但這個比較的基準，還是有很多「空間」。

一名新冠疫苗專家委員透露，「玄機就在，國產PK要設定的AZ標準值在哪？」一般做非劣性比較，安全性、有效性、納入、排除指標的條件等都要相同，其實也要花很長的時間，規模也要到3～4萬人，「如果取得的AZ比較基準是3月部桃蒐集的200例，和國產疫苗做二期臨床試驗的條件並不相同；但以台灣目前疫情緊急的狀況下，食藥署要用這200人的血清綜合抗體做比較，就是他們裁量的彈性了。」

「舉例來說，輝瑞疫苗的效力95%，你的疫苗效力要到多少，才叫做不劣於輝瑞？試驗的臨界值如果選得較小，代表樣本數就要非常大，才能證明跟要比較的疫苗差異不大，」台大農藝系名譽教授、生物統計博士劉仁沛解釋。

劉仁沛表示，傳統的第三期臨床試驗，是用安慰劑作為對照組，安慰劑幾乎等於是0%，即便如此，樣本數都要2、3萬人。「假設將新疫苗設定效力要達到85%，就能非劣於輝瑞疫苗，兩者10%差距，來推估樣本人數，而這絕對比傳統臨床試驗的人數來得多很多。」樣本數一多，試驗的時間也會拉得很長。

台灣感染症醫學會名譽理事長、也是新冠肺炎疫苗臨床試驗專家的黃立民說，國際上沒有全球公認的標準，因此每個國家的做法都不同，「這個標準是可以用的標準之一，標準只有選擇的問題。沒有絕對好壞。」但他也表示，因為各國標準不同，未來若採用非劣性研究，不見得每個國家都會核可。

不過，國內的高端、聯亞兩支疫苗，採的都是次單位蛋白質疫苗，與目前已上市、接種比例較高的廠牌輝瑞、莫德納所屬的mRNA（信使核糖核酸）疫苗，以及AZ、嬌生的腺病毒疫苗的平台和製程不同；唯一相同的是已進入三期臨床試驗，但仍未拿到美國緊急授權的Novavax疫苗。陳建煒形容，「拿蛋白質疫苗跟腺病毒疫苗比照，是不是有點拿蘋果跟橘子比較的味道？」

黃立民也表示，目前主流上確實不會做跨平台銜接，主要原因是免疫力的反應可以從很多種指標判斷，例如T細胞、B細胞，「免疫橋接只看B細胞反應，但不同平台的T細胞反應通常差異大，試驗中就會被忽略，因此很難判斷孰優孰劣。T細胞是滿重要的指標，很多國家都是訂定標準時就卡在這個地方（平台不同）。」

不過，醫藥品查驗中心在10日發表文章〈國產COVID-19疫苗臨床研發及試驗設計之法規科學考量〉中提到，針對不同平台的疫苗是否可以執行免疫橋接試驗持保留看法，各國做法不同，英國法規單位則已核可這種試驗。除歐盟外，韓國也很積極，《韓國中央日報》就報導，韓國政府在5月底放寬三期試驗規定，如果候選疫苗可以達到與相比的上市疫苗相似程度的抗體，就能通過三期試驗。

但美國食品藥品管理局（FDA）在今年5月最新的緊急授權準則中仍強調，雖然肯定中和抗體反應引發的保護力，但「現有疫苗的中和抗體，對於保護力還未有解釋」，意即WHO至今仍無法訂出一個統一標準的中和抗體，讓所有疫苗跟進。

常規三期臨床試驗的困境：疫情風暴下的倫理挑戰

林口長庚兒童感染科主治醫師陳志榮認為，最好的狀況，當然是按照正常臨床試驗步驟，完成嚴謹的三期試驗，但仍有幾種情況下，疫苗仍無法完成三期試驗。例如該疾病的發生率太低，無法在社區臨床試驗中看出結果；另一種情形則是參考其他已做完三期試驗的疫苗廠，收集的有效性臨床資料、中和抗體濃度的數據，所以才會找出統一的抗體保護力COP的標準。

還有一個在COVID-19疫情仍在許多國家延燒下的困境：疫苗施打率高的國家，難以再進行第二種疫苗的三期臨床試驗；另一種情況則是，疫情嚴峻地方，救人為先，若再讓他們接種無效的「安慰劑」為了做對照比較，有違倫理。

中國醫藥大學附設醫院副院長黃高彬表示，在倫理的考量下，另一個三期臨床實驗的方式，是把對照組改另一個廠牌的疫苗。不過，這和直接用中和抗體比較的PK不同，比較費時。

「其實世界很大，還是可以有不同做法，選擇在疫苗普及率仍不高的國家接種，例如在今年年底做三期試驗，我認為倫理上是沒問題的，因為這些國家的人本來就不太有機會打到疫苗，做試驗至少有一半的人可以打到有效疫苗，」陳建煒說。

國產疫苗仍將進行三期：高端向歐盟申請、聯亞與印度合作

雖然高端二期解盲成功，但要拿到台灣EUA還要通過專家會議審查以及食藥署核可。聯亞則將在6月底進行解盲。其實，兩家本土藥廠無論有無拿到台灣EUA，原本就規畫要進行三期臨床試驗，爭取成為常規疫苗。高端表示，在二期試驗完成有了資料後，就能加速規劃，將會向歐洲藥品管理局申請為常規疫苗，並且尋求在歐盟或友邦國家進行第三期臨床試驗，以取得常規藥證與國際認證為目標；聯亞則已經在印度申請進行三期臨床試驗並獲核可。

身為聯亞臨床試驗計畫總主持人的黃高彬指出，聯亞的疫苗設計是只取病毒最重要棘蛋白上的受體結合部位，經過精準設計的Th/CTL混合胜肽，是很小段的一段蛋白，直接蓋掉人體細胞的病毒接收器，讓病毒無法入侵，同時活化B細胞和T細胞，形式與美國Novavax蛋白質疫苗很相近，「因為蛋白質很小一段，所以引發的副作用很小，又可以活化T細胞，維持抗體濃度。」他並透露，目前發現對變種病毒株也有保護效果，研究團隊近日將發表在國際期刊上。

相較於上巿公司的高端因近一年股價起落成議論焦點，未上巿的聯亞之前顯得低調，不過近日也動作頻頻，董事長王長怡日前受訪表示，在印度進行的三期臨床試驗，將收案1萬7千人。

王長怡為開發疫苗，在美籍女婿協助下集資6千萬美元，於美國成立聯亞生技集團子公司 COVAXX （自4月起屬於Vaxxinity公司），已與印度大製藥廠Aurobindo Pharma合作。因為蛋白質疫苗最重要是原料問題，美國Novavax疫苗臨床試驗效果佳，但遲未獲美國EUA就是因為原料出問題，產量可能受影響。聯亞布局印度，不僅因原料產能有保障，同時在印度進行三期後，直接由Aurobindo Pharma藥廠向WHO提出申請──因為台灣不是WHO會員國、印度是會員國，若三期臨床試驗能證明有效，由印度向ＷＨＯ申請列入WHO的疫苗清單，即等於拿到國際巿場的門票。

進入國際三期臨床試驗，將是一場更嚴格的考驗，一旦成功將是台灣疫苗最大的進展。

深入解讀COVID-19疫苗
莫德納、BNT、AZ、高端疫苗有什麼差別？ 醫師整理三種疫苗原理一次看！
解盲是什麼？高端疫苗解盲結果成敗有什麼影響？
腺病毒載體疫苗是什麼？有哪些優勢呢？
「重組蛋白疫苗」是什麼？有哪些優勢呢？